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DOI: 10.1055/a-2234-4021
Frischgefrorenes Plasma und Blutgerinnungsfaktoren
Indikation, Aufklärung, Transfusion und KomplikationenTransfusion of Fresh Frozen Plasma and Coagulation FactorsIndications, Practice and Complications
- Abstract
- Einleitung
- Transfusion von Frischplasma
- Transfusion von Gerinnungsfaktoren(-konzentraten)
- Fazit
- Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen
- Literatur
Nach Traumata und perioperativ sind schwere Blutungen mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert. Ein möglicher Therapieansatz ist die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten und Plasma. Noch effektiver soll eine zielgerichtete Gerinnungstherapie mit Gerinnungsfaktorkonzentraten auf Basis einer Point-of-Care-Diagnostik sein. Sie ist möglicherweise auch mit weniger transfusions- und blutungsbedingten Komplikationen assoziiert.
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Abstract
After severe trauma, but also perioperatively, massive bleeding is associated with increased morbidity and mortality. In severely injured patients, hemorrhagic shock remains to be the main cause of death in addition to traumatic brain hemorrhage. In non-cardiac surgery, a surgical bleeding complication increases perioperative morbidity (intensive care length of stay, acute renal failure, infections, thromboembolic complications) by a factor of three to four and mortality by a factor of six. In cardiac surgery, postoperative bleeding requiring surgical revision is associated with a 50% increase in mortality. One possible therapeutic approach is the transfusion of erythrocytes to plasma in a fixed ratio. This practice of untargeted coagulation therapy is mainly used in the USA and some Scandinavian countries. Mortality is significantly worse in the USA than in central Europe, particularly in the case of severe injuries. There is increasing evidence that targeted coagulation therapy with coagulation factor concentrates based on the results of point-of-care coagulation diagnostics is more effective and associated with fewer transfusion- and bleeding-related complications.
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Einleitung
In der Traumatologie, aber auch perioperativ sind schwere Blutungen mit einer erhöhten Morbidität sowie Mortalität assoziiert. Bei Schwerverletzten ist neben der traumatischen Hirnblutung der hämorrhagische Schock nach wie vor die Haupttodesursache [1] [2]. Bei nicht herzchirurgischen Operationen erhöht eine chirurgische Blutungskomplikation die perioperative Morbidität (Intensivaufenthalt, akutes Nierenversagen, Infektionen, thromboembolische Komplikationen) um das 3- bis 4-Fache und die Mortalität um das 6-Fache [3]. In der Herzchirurgie ist eine revisionspflichtige Nachblutung mit einer Erhöhung der Sterblichkeit um 50% assoziiert [4].
Ein möglicher Therapieansatz ist die Transfusion von Erythrozyten in einem festen Verhältnis zu Plasma. Diese Praxis der ungezielten Gerinnungstherapie wird vor allem in den USA, aber auch in einigen skandinavischen Ländern angewendet, wobei die Mortalität insbesondere bei Schwerstverletzten in den USA verglichen mit Zentraleuropa deutlich schlechter ist [5]. Es gibt inzwischen vermehrt Hinweise darauf, dass eine zielgerichtete Gerinnungstherapie mit Gerinnungsfaktorkonzentraten basierend auf den Ergebnissen einer Point-of-Care-Diagnostik einerseits effektiver, andererseits aber auch mit weniger transfusions- und blutungsbedingten Komplikationen assoziiert ist.
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Transfusion von Frischplasma
Frischplasma kommt seit den 1940er-Jahren zum Einsatz und wurde initial als Volumenersatzmittel angewendet. Zur Transfusion stehen verschiedene Arten von Plasma zur Verfügung:
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frischgefrorenes Plasma (Fresh Frozen Plasma, FFP): Plasma, das innerhalb von wenigen Stunden nach der Blutentnahme eingefroren wird,
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gefriergetrocknetes Plasma (lyophilisiertes Plasma): Plasma, das durch Gefriertrocknung haltbar gemacht wird und bei Bedarf durch Zugabe von Wasser rekonstituiert werden kann,
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S/D-behandeltes Plasma (S/D = Solvent/Detergent): Plasma, das mit einer Kombination aus Lösungsmitteln und Detergenzien behandelt wurde, um Pathogene/Viren zu inaktivieren.
Die eigentlichen Hauptbestandteile von FFP sind Wasser, Albumin (40–50 g/l) und andere Plasmaproteine, wobei die Konzentration von Fibrinogen und anderen Gerinnungsfaktoren entsprechend dem physiologischen Vorkommen im Blut gering ausfällt. Die Konzentration einzelner Faktoren hängt von der Ausgangskonzentration des jeweiligen Blutspenders ab und kann somit erheblich variieren (0,6–1,4 IE/ml) [6]. Außerdem beeinflussen Verarbeitungsvorgänge und Virusinaktivierungsschritte die Endkonzentration der Faktoren, sodass bei virusinaktivierten Plasmen mit geringeren Konzentrationen zu rechnen ist.
Eine Plasmatransfusion ist unvermeidlich mit einer Volumenexpansion verbunden (FFP entspricht einer 8,5%igen Proteinlösung), die dazu führt, dass die Konzentration kritisch reduzierter Faktoren nur begrenzt zunehmen kann. Diese Volumenbelastung kann insbesondere bei Niereninsuffizienz zu dem klinischen Bild eines Transfusion-associated Cardiac Overload (TACO) führen.
Da eine Plasmatransfusion immer mit einer Volumenexpansion verbunden ist, kann es insbesondere bei Niereninsuffizienz zu einem TACO kommen.
In retro- und prospektiven Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die Rate schwerer Infekte und respiratorischer Komplikationen bei Patienten, die FFP erhielten, deutlich erhöht und auch dosisabhängig war. Darüber hinaus verursacht eine Plasmatransfusion insbesondere in großen Mengen eine Citratbelastung (Abnahme der Ventrikelfunktion, Arrhythmien, gesteigerte neuromuskuläre Erregbarkeit) sowie eine sog. transfusionsassoziierte Lungenschädigung (TRALI, Transfusion-related Acute Lung Injury). Weiterhin bedingt die notwendige Logistik eine zeitliche Verzögerung von mindestens 35–45 min. Bezüglich der Menge bzw. des Verhältnisses von transfundierten Erythrozytenkonzentraten (EK) zu FFP gibt es verschiedenste Empfehlungen. Diese häufig institutionsbezogenen Algorithmen beruhen jedoch nicht auf prospektiv erhobenen Daten. Aus einer rezenten retrospektiven Datenanalysen geht hervor, dass im Falle einer FFP-Therapie die frühzeitige Gabe in einem Verhältnis von 1 : 1 von Vorteil zu sein scheint [7].
Gerinnungsimbalancen sind mit alleiniger Gabe von Plasma nicht zuletzt wegen der geringen Faktorenkonzentrationen im Plasma kaum therapierbar.
Die Gabe von FFP ist jedoch auch heute noch in vielen Kliniken Standard zur Prophylaxe und Therapie plasmatischer Gerinnungsstörungen, obwohl ihre Effektivität bezüglich der Therapie einer klinisch relevanten Gerinnungsstörung und Verringerung des Blutverlusts nicht nachgewiesen bzw. mitunter widerlegt werden konnte. Auch in neueren Studien konnte gezeigt werden, dass eine FFP-Transfusion keinen positiven Effekt auf die INR hat [8], wobei festzuhalten ist, dass eine erhöhte INR insbesondere bei kritisch kranken Patienten keine Gerinnungsstörung anzeigen kann [9]. Auffällig ist die vergleichsweise hohe Mortalität in klinischen Traumastudien aus den USA, in welchen plasmabasierte Gerinnungstherapiekonzepte angewendet wurden [10]. Auch bei leberinsuffizienten Patienten konnte weder eine relevante laborchemische noch eine klinische Verbesserung durch Plasmatransfusionen erzielt werden; im Gegenteil hat der unvermeidliche Anstieg des zentralen Venendrucks nachteilige Effekte in dieser sensiblen Patientengruppe, insbesondere auf die in der Regel vorliegende portale Hypertension [11].
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Transfusion von Gerinnungsfaktoren(-konzentraten)
Fibrinogen
Fibrinogen ist ein in der Leber synthetisiertes 340 kDa großes Glykoprotein, welches für die Bildung des Fibrinnetzwerks essenziell ist und als Ligand für den Glykoprotein-(GP-)IIb-/IIIa-Rezeptor an der Thrombozytenoberfläche zur Thrombozytenaggregation beiträgt. Die mittlere biologische Halbwertszeit beträgt ca. 96–120 h. Die normale plasmatische Fibrinogenkonzentration liegt je nach Referenzkollektiv zwischen 1,5 und 4,5 g/l.
Da Fibrinogen ein Akute-Phase-Protein ist, können bei Infektionen, postoperativ sowie am Ende der Schwangerschaft deutlich höhere plasmatische Konzentrationen bis zu 10 g/l gemessen werden.
Während der Gerinnungsaktivierung werden Fibrinogenmoleküle durch Thrombin in Fibrinmonomere gespalten, die dann ein Fibrinnetz bilden. Im Rahmen von Massivblutungen und assoziierten Koagulopathien ist eine Reduktion aller Prokoagulatoren zu beobachten, wobei kritisch niedrige Fibrinogenkonzentrationen laborchemisch häufig zuerst auftreten [16].
Im Rahmen von traumainduzierten Koagulopathien (TIK) wird die plasmatische Fibrinogenkonzentration durch das Vorliegen einer Hyperfibrinolyse sowie durch einen gesteigerten Abbau, eine Azidose, eine reduzierte Synthese infolge von Hypothermie sowie einen Verlust bzw. eine Verdünnung reduziert [17]. Obwohl die kritische Mindestkonzentration von Fibrinogen zur Aufrechterhaltung der Hämostase nicht eindeutig ist, werden von verschiedenen Fachgesellschaften Grenzwerte von 1,5–2 g/l bei schweren perioperativen Blutungen und traumatisch assoziierten Blutungen empfohlen [18] [19].
Für die Beurteilung der funktionellen Fibrinogenspiegel sollten primär viskoelastische Gerinnungstests der laborchemischen Messmethode nach Clauss vorgezogen werden, da sowohl die Gerinnselfestigkeit als auch die Lyse sehr frühzeitig beurteilt werden können [20].
Die Therapie einer Hypofibrinogenämie sollte primär mit Fibrinogenkonzentraten erfolgen (in der Regel 3–4 g, 30–60 mg/kgKG), da pasteurisierte Fibrinogenkonzentrate pathogen reduziert sind und sehr selten adverse Reaktionen hervorrufen. Die Transfusion von FFP zur Therapie einer Hypofibrinogenämie ist aufgrund der niedrigen Fibrinogenkonzentrationen und der mit dieser Therapie assoziierten weiteren Dilution nicht sinnvoll. Kryopräzipitate zur Therapie einer Hypofibrinogenämie stehen in Deutschland nicht zur Verfügung.
In einer Machbarkeitsstudie konnten Nascimento et al. zeigen, dass die Gabe von 6 g Fibrinogen zeitnah möglich ist und die Plasmakonzentration um ca. 1 g/l gesteigert werden konnte [21]. In der monozentrischen RETIC-Studie wurden von Innerhofer et al. die viskoelastisch gesteuerte Gabe von primär Fibrinogen (50 mg/kg, wenn FIBTEM A10 < 9 mm) und Prothrombinkomplex-Konzentraten (PPSB) (20 IE/kg KG, wenn EXTEM CT > 90 s) mit FFP (15 ml/kg) bei traumatisierten Patienten untersucht [22]. Nach einer geplanten Interimsanalyse wurde die Studie vorzeitig abgebrochen, da in der FFP-Gruppe signifikant vermehrt Patienten massiv transfundiert wurden (30% vs. 12%; OR 3,04, 95%-KI 0,95–10,87; p = 0,042) und eine nach dem Studienprotokoll definierte Rescue-Therapie benötigt wurde. Außerdem waren sowohl die Zeiten bis zum Start der Therapie (Median 50,5 min [IQR 39,5–70,0] vs. 10 min [10–16]; p < 0,0001) als auch bis zur Stabilisierung der Blutungssituation (128,0 min [48,3–186,3] vs. 22,5 min [13,5–40,0]; p < 0,0001) in der FFP-Gruppe signifikant verlängert.
Im Rahmen von schweren postpartalen Blutungen sind zur Therapie einer postpartalen Hämorrhagie mit einem Blutverlust von 1500 ml Fibrinogenspiegel von 2,2–2,5 g/l für die Hämostase ausreichend [23]. Die präventive Gabe von Fibrinogen ist im geburtshilflichen Setting nicht sinnvoll. Im Bereich der Kardiochirurgie ist die vor Kurzem veröffentlichte FIBRES-Studie zu erwähnen [24]. In dieser multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie wurde die Nichtunterlegenheit von Fibrinogen im Vergleich zu Kryopräzipitaten bei Patienten nach einem kardiopulmonalen Bypass und schweren Blutungen gezeigt.
Als Grenzwerte für traumaassoziierte Koagulopathien werden in der Regel 1,5–2 g/l definiert, während im Rahmen von postpartalen Blutungen plasmatische Fibrinogenkonzentrationen von 2,2–2,5 g/l angestrebt werden sollten.
In einer retrospektiven Analyse wurde das Auftreten von adversen Reaktionen nach der Therapie mit Fibrinogenkonzentrat anhand von publizierten Daten aus RCTs und Beobachtungsstudien (insgesamt wurden ca. 7,46 Mio. Gramm Fibrinogenkonzentrat verabreicht) untersucht [25]. Insgesamt war das Auftreten von adversen Reaktionen (81 Patienten zeigten thromboembolische Reaktionen) extrem selten, sodass die Therapie mit Fibrinogenkonzentrat als sehr sicher einzustufen ist.
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Prothrombinkomplex-Konzentrat
Prothrombinkomplex-Konzentrate (PPSB) enthalten die Proenzyme (Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X) des Prothrombinkomplexes, außerdem die antikoagulatorischen Proteine S, C, Antithrombin und oftmals Heparin. Die Standardisierung der Faktorkonzentrationen erfolgt ausschließlich auf den Faktor IX, das heißt, alle anderen Pro- und Antikoagulatoren können von physiologischen Verhältnissen abweichen [26]. Ex-vivo-Daten haben gezeigt, dass das Thrombin-Generierungspotenzial trotz der unterschiedlichen Zusammensetzung der PPSB-Präparate vergleichbar zu sein scheint [27].
Ziel der Therapie mit PPSB ist die Steigerung des Thrombin-Generierungspotenzials, das z. B. durch die Einnahmen eines oralen Antikoagulans (Vitamin-K-Antagonisten, DOAK) oder im Rahmen einer Massivblutung durch die assoziierte Koagulopathie reduziert sein kann.
Basierend auf den Ergebnissen mehrerer Studien empfehlen verschiedene internationale Guidelines die Applikation von PPSB zur akuten Aufhebung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) bei schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen mit einer hohen Evidenz [28]. Außerdem wird PPSB zur Therapie von Faktor-Xa-Inhibitor-assoziierten Blutungen zur Wiederherstellung der Hämostase („off-label use“) regelhaft verwendet.
Zwei prospektive observative Studien haben die Anwendung von PPSB im Rahmen von Rivaroxaban- bzw. Apixaban-assoziierten Blutungen untersucht [29] [30]. In beiden Studien konnte eine vergleichbare hämostatische Effektivität nach den Kriterien der ISTH von 70% (Bereich: 33–83%) gezeigt werden, ohne dass vermehrt thromboembolische Komplikationen beobachtet wurden. Die Aussagekraft beider Studien wird allerdings durch das Fehlen einer Kontrollgruppe bzw. nicht durchgeführter Anti-FXa-Messungen vor der Therapie mit PPSB limitiert.
In der kürzlich publizierten ANNEXA-I-Studie, in der das spezifische Antidot Andexanet alfa mit einer Standardtherapie bei mit DOAK antikoagulierten Patienten mit intrakraniellen Versuchen verglichen wurde, erhielten 85,5% der Patienten PPSB als Standardtherapie [31]. Insgesamt war zwar die Therapie mit PPSB bezogen auf den primären Endpunkt „effektive Hämostase“ im Vergleich zur Therapie mit Andexanet alfa signifikant unterlegen, allerdings konnte in der Studie eine hämostatische Effektivität von 53,1% für Patienten mit der Standardtherapie gezeigt werden. Die Sicherheitsanalyse ergab in der Gruppe mit Standardtherapie (5,6%) im Vergleich zur Andexanet-alfa-Gruppe (10,3%) geringere Raten an thromboembolischen Komplikationen.
Für Patienten mit schweren Blutungen unter Faktor-Xa-Inhibitoren werden in Übereinstimmung mit internationalen Guidelines klinisch häufig 20–50 IE/kg KG PPSB verwendet [32].
Obwohl nicht alle essenziellen Gerinnungsfaktoren in PPSB-Präparaten zur Aufrechterhaltung einer suffizienten Hämostase im Rahmen von schweren Blutungen mit Koagulopathie enthalten sind, konnte in retrospektiven Studien ein Nutzen von PPSB im Rahmen der Behandlung komplexer Koagulopathien bei traumatisierten Patienten gezeigt werden [33]. Im Gegensatz hierzu konnte in einer kürzlich veröffentlichten randomisierten Studie zur frühen Therapie (First-Line) mit PPSB vs. Placebo zur Behandlung von verunfallten Patienten kein Unterschied in Bezug auf die Blutungsreduktion gezeigt werden [34].
Allerdings war die sehr frühzeitige Therapie mit PPSB mit signifikant vermehrten thromboembolischen Komplikationen verbunden. Auch frühere tierexperimentelle Daten haben bereits gezeigt, dass die frühzeitige und nicht laborgesteuerte Therapie mit PPSB das Risiko für thromboembolische Ereignisse bzw. das Auftreten einer disseminierten intravasalen Koagulopathie (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) erhöht [35]. Pathophysiologisch beruht die Hyperkoagulabilität auf einer Imbalance pro- und antikoagulatorischer Faktoren [36]. Es ist zu bedenken, dass das endogene Thrombin-Generierungspotenzial nach der Therapie mit PPSB mehrere Tage signifikant erhöht sein kann und damit ein theoretisches Thromboserisiko gegeben ist [37].
Nach Gabe von PPSB ist das potenzielle Auftreten thromboembolischer Ereignisse sorgfältig zu beobachten und es sind regelmäßig Antithrombin-Kontrollen durchzuführen.
Sofern PPSB zur Therapie einer Massivblutung eingesetzt wird, müssen vor dem Beginn der Therapie die Fibrinogenspiegel kontrolliert werden. Niedrige Fibrinogenspiegel können unabhängig von der Thrombingenerierung zu einer Prolongierung der plasmatischen Tests und der Gerinnselbildungszeit (CT im ROTEM) führen und somit ein reduziertes Thrombin-Generierungspotenzial vortäuschen.
Zum laborchemischen Monitoring können Surrogatparameter (z. B. Gerinnselbildungszeit) der viskoelastischen Verfahren verwendet werden. Eine Verlängerung der Clotting Time (CT) sollte aber erst nach Korrektur oder bei normalisiertem FibTEM-Wert mittels PPSB behandelt werden.
Nach kardiochirurgischen Eingriffen mit Herz-Lungen-Maschine ist das Thrombin-Generierungspotenzial bei blutenden Patienten häufig erniedrigt [38]. Die Anwendung von PPSB im Bereich der Kardiochirurgie wurde in einer Post-hoc-Analyse der multizentrischen FIBRES-Studie untersucht [39]. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass PPSB bei Patienten mit kardiopulmonalem Bypass und schweren Blutungen zu einer Reduktion des Transfusionsbedarfs von FFP und Thrombozyten geführt hat.
Ähnliche Ergebnisse konnten bereits in einer früheren Propensity-Score-Analyse bei kardiochirurgischen Patienten gezeigt werden [40]. Die Therapie mit PPSB führte auch hier zu einer Reduktion von Massivtransfusion und schweren Blutungen. Grundsätzlich sollte die Therapie mit PPSB bei Patienten mit höherem Risiko für thromboembolischen Komplikationen in reduzierter Dosierung (10–15 IE/kg) erfolgen [41].
Da PPSB-Präparate die Thrombingenerierung sehr effektiv erhöhen, sollte zur Vermeidung potenzieller thromboembolischer Ereignisse die Anwendung von PPSB in reduzierter Dosierung erfolgen.
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Faktor XIII
Faktor XIII (FXIII) ist ein wichtiger Bestandteil des Blutgerinnungssystems. Es handelt sich um ein Enzym, eine Transglutaminase, die eine Schlüsselrolle bei der Stabilisierung und Stärkung des Blutgerinnsels (Thrombus) spielt.
Folgende Eigenschaften hat FXIII im Blutgerinnungs- und Wundheilungsprozess:
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Stabilisierung des Fibringerinnsels:
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Fibrinvernetzung: FXIII wird in Anwesenheit von Kalziumionen und Thrombin aktiviert, und wandelt sich in seine aktive Form (FXIIIa) um. FXIIIa katalysiert die Bildung von kovalenten Bindungen zwischen Fibrinmolekülen, was zu einer Vernetzung und Stabilisierung des Fibringerinnsels führt.
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Stärkung des Gerinnsels: Durch die Vernetzung wird das Fibringerinnsel widerstandsfähiger gegen mechanische Einflüsse und enzymatischen Abbau (Fibrinolyse).
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Wundheilung und Gewebereparatur:
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Stabilisierung der extrazellulären Matrix: FXIII trägt auch zur Stabilisierung der extrazellulären Matrix bei, indem es Kollagen und andere Matrixproteine vernetzt. Dies spielt eine wichtige Rolle bei der Wundheilung und Gewebereparatur.
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Zusammenarbeit mit anderen Gerinnungsfaktoren:
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Verstärkung der Blutgerinnung: FXIII arbeitet in Kombination mit anderen Gerinnungsfaktoren und verstärkt so die Gesamtstabilität des Blutgerinnungssystems.
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Ein Mangel an FXIII kann zu einer gestörten Blutgerinnung führen, was sich in Form von verlängerten Blutungen und Wundheilungsstörungen äußern kann.
Ein FXIII-Mangel kann angeboren (hereditär) sein oder im Laufe des Lebens erworben werden (erworben). Die Behandlung eines FXIII-Mangels umfasst oft die Gabe von FXIII-Konzentraten, um den Mangel zu beheben und die Blutgerinnung zu normalisieren. [Abb. 1] zeigt das mikroskopische Bild eines Blutgerinnsels in Abwesenheit von Faktor XIII sowie bei Gabe von FXIII-Konzentraten in verschiedenen Konzentrationen.
Die aktuellen Leitlinien empfehlen das Monitoring von FXIII sowie den Einsatz von FXIII-Konzentrat bei Vorliegen eines Mangels, einer anhaltenden Blutung und im Rahmen eines Gerinnungsalgorithmus [19] bzw. das Monitoring von FXIII mit Substitution bei Vorliegen eines funktionellen Defizits [18].
Bei klinisch relevanter Blutung – sofern alle anderen erkennbaren Ursachen ausgeschlossen wurden – empfehlen die Autoren FXIII-Spiegel von > 60%.
Für folgende klinische Indikationen gibt es Hinweise auf die Wirksamkeit von FXIII-Konzentrat bei nachgewiesenen Mangelzuständen [42] [43]:
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traumainduzierte Blutungen
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chirurgisch assoziierte Blutungen (Neurochirurgie, Herzchirurgie)
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postoperative Wundheilungsstörung
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nichtoperative Wunden mit Wundheilungsstörung
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nichtheilende Fisteln oder Anastomosenleckagen
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Verbrennungen
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Fazit
Die zielgerichtete Gerinnungstherapie soll das Risiko eine Massivtransfusion zu erleiden verringern und damit auch die damit verbundenen Konsequenzen und Folgeschäden wie erhöhte Morbidität (Infektionszahlen, Intensiv- und Beatmungszeiten, Multiorganversagen etc.), aber auch Mortalität möglichst vermeiden. Studien der vergangenen Jahre aus unterschiedlichen klinischen Bereichen haben gezeigt, dass durch die Anwendung von Gerinnungsfaktoren bzw. Gerinnungsfaktorkonzentraten unter Anwendung einer POC-Diagnostik eine zielgerichtete Therapie möglich ist und die unkritische und ungezielte Transfusion von Plasma vermieden werden kann. Dies erfordert eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit, die Erstellung klinikinterner Algorithmen unter Berücksichtigung hausinterner Gegebenheiten sowie das Vorhandensein einer Point-of-Care-Gerinnungsdiagnostik. POC-Tests bieten die Möglichkeit, zeitkritische Entscheidungen zu treffen und die Therapie mithilfe von Gerinnungsfaktorkonzentraten unmittelbar zu adaptieren. Außerdem ist die Anwendung einer POC-Gerinnungsdiagnostik per se mit einem Überlebensvorteil assoziiert [44] [45].
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Das Gerinnungsmanagement auf Basis einer Therapie mit Gerinnungsfaktorkonzentraten ist zentraler Bestandteil einer modernen hämostatischen Therapie.
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Um die Substanzen zielgerichtet einsetzen zu können, ist die Point-of-Care- Gerinnungsdiagnostik eine entscheidende Grundvoraussetzung.
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Mit der Gabe von Plasma kann eine bestehende Gerinnungsstörung weder zeitnah noch effektiv behandelt werden, da die Konzentration von Fibrinogen und anderen Gerinnungsfaktoren hierfür zu gering ausfällt.
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Die Plasmatransfusion ist unvermeidlich mit einer Volumenexpansion verbunden, die dazu führt, dass die Konzentration kritisch reduzierter Faktoren nur begrenzt zunehmen kann. Diese Volumenbelastung kann u. a. zu dem klinischen Bild eines Transfusion-associated Cardiac Overload führen.
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Im Rahmen von Massivblutungen sind frühzeitig niedrige Fibrinogenspiegel zu beobachten. Die Therapie einer vorliegenden Hypofibrinogenämie sollte primär mit Fibrinogenkonzentrat erfolgen.
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Die Therapie mit PPSB zur Antagonisierung von Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit schweren Blutungen wird von internationalen Leitlinien mit hoher Evidenz empfohlen.
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Zur Wiederherstellung der Hämostase unter antikoagulatorischer Therapie mit Faktor-Xa-Inhibitoren wird regelhaft PPSB verwendet („off-label“).
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Bei Verdacht oder laborchemisch nachgewiesenem erworbenem Mangel an Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplexes im Rahmen von schweren Blutungen kann die Therapie mit PPSB erfolgen.
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Faktor XIII hat eine Schlüsselrolle bei der Stabilisierung und Stärkung des Blutgerinnsels (Thrombus). Die aktuellen Leitlinien empfehlen das Monitoring von FXIII sowie den Einsatz von FXIII-Konzentrat bei Vorliegen eines Mangels, einer anhaltenden Blutung und im Rahmen eines Gerinnungsalgorithmus bzw. bei Vorliegen eines funktionellen Defizits.
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Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen
Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen für diesen Beitrag ist AO. Univ. Prof. Dr. Dietmar Fries, Innsbruck, Österreich.
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Prof. Dr. Dr. med. Oliver Grottke, PhD MScPH
Oberarzt in der Klinik für Anästhesiologie am Universitätsklinikum Aachen. Zusatzbezeichnung Hämostaseologie und Rettungsmedizin sowie Doctor of Philosophy und MSc Public Health. Wissenschaftliches Mitglied in der Sektion Hämotherapie und Gerinnung der DIVI sowie der NATA (Network for the advancement of patient blood management, haemostasis and thrombosis). Klinischer Schwerpunkt: Hämostaseologie und Patient Blood Management.
AO. Univ. Prof. Dr. Dietmar Fries, MSc
Ärztlicher Leiter Traumatologische Intensivstation, Klinische Abteilung für Anästhesie und Intensivmedizin, Medizinische Universität Innsbruck. Diplom für Notfallmedizin und MSc für Qualitäts- und Prozessmanagement im Gesundheitswesen. Vorstandsmitglied der ÖGARI (Österreichische Gesellschaft für Anästhesie, Reanimation und Intensivmedizin) und Leiter der Sektion Hämotherapie und Gerinnung der DIVI.
Interessenkonflikt
Erklärung zu finanziellen Interessen
Forschungsförderung erhalten: ja, von einer anderen Institution (Pharma- oder Medizintechnikfirma
usw.); Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: ja, von einer
anderen Institution (Pharma- oder Medizintechnikfirma usw.); Bezahlter Berater/interner
Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: ja, von einer anderen Institution (Pharma- oder
Medizintechnikfirma usw.); Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner,
Kinder) an Firma (Nicht‐Sponsor der Veranstaltung): nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien
(Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein
Erklärung zu nichtfinanziellen Interessen
Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Literatur
- 1 Černý V, Maegele M, Agostini V. et al. Variations and obstacles in the use of coagulation factor concentrates for major trauma bleeding across Europe: outcomes from a European expert meeting. Eur J Trauma Emerg Surg 2022; 48: 763-774
- 2 Callcut RA, Kornblith LZ, Conroy AS. et al. The why and how our trauma patients die: A prospective Multicenter Western Trauma Association study. J Trauma Acute Care Surg 2019; 86: 864-870
- 3 Johnston SS, Jamous N, Mistry S. et al. Association of In-Hospital Surgical Bleeding Events with Prolonged Hospital Length of Stay, Days Spent in Critical Care, Complications, and Mortality: A Retrospective Cohort Study Among Patients Undergoing Neoplasm-Directed Surgeries in English Hospitals. Clinicoecon Outcomes Res 2021; 13: 19-29
- 4 Vivacqua A, Koch CG, Yousuf AM. et al. Morbidity of bleeding after cardiac surgery: is it blood transfusion, reoperation for bleeding, or both?. Ann Thorac Surg 2011; 91: 1780-1790
- 5 Fries D, Innerhofer P, Spahn DR. Transfusion Approaches and Mortality in Trauma Patients: A Narrative Review. Semin Thromb Hemost 2017; 43: 759-771
- 6 Heindl B, Spannagl M. Frischplasma und Faktorenkonzentrate zur Therapie der perioperativen Koagulopathie. Anaesthesist 2006; 55: 926-936
- 7 Fujiwara G, Okada Y, Ishii W. et al. High Fresh Frozen Plasma to Red Blood Cell Ratio and Survival Outcomes in Blunt Trauma. JAMA Surg 2024; 159: 1272-1280
- 8 Fu X, Yan D, Huang W. et al. Efficacy of fresh frozen plasma transfusion in decompensated cirrhosis patients with coagulopathy admitted to ICU: a retrospective cohort study from MIMIC-IV database. Sci Rep 2024; 14: 4925
- 9 Cheves JW, DeMarinis S, Sorin C. et al. Causes of an elevated international normalized ratio in the intensive care unit and the implications for plasma transfusion. Transfusion 2021; 61: 2862-2868
- 10 Sperry JL, Guyette FX, Brown JB. PAMPer Study Group. et al. Prehospital Plasma during Air Medical Transport in Trauma Patients at Risk for Hemorrhagic Shock. N Engl J Med 2018; 379: 315-326
- 11 Garcia-Tsao G, Abraldes JG, Berzigotti A. et al. Portal hypertensive bleeding in cirrhosis: Risk stratification, diagnosis, and management: 2016 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases. Hepatology 2017; 65: 310-335
- 12 Xu X, Zhang Y, Tang B. et al. Association between perioperative plasma transfusion and in-hospital mortality in patients undergoing surgeries without massive transfusion: A nationwide retrospective cohort study. Front Med (Lausanne) 2023; 10: 1130359
- 13 Wang R, Liu R, Xu Z. Association between plasma transfusion and in-hospital mortality in critically ill patients with sepsis-induced coagulopathy. Shock 2023; 60: 545-552
- 14 Serpa Neto A, Juffermans NP, Hemmes SNT. et al. Interaction between peri-operative blood transfusion, tidal volume, airway pressure and postoperative ARDS: an individual patient data meta-analysis. Ann Transl Med 2018; 6: 23
- 15 Straat M, Müller MC, Meijers JC. et al. Effect of transfusion of fresh frozen plasma on parameters of endothelial condition and inflammatory status in non-bleeding critically ill patients: a prospective substudy of a randomized trial. Crit Care 2015; 19: 163
- 16 Hiippala ST, Myllylä GJ, Vahtera EM. Hemostatic factors and replacement of major blood loss with plasma-poor red cell concentrates. Anesth Analg 1995; 81: 360-365
- 17 Schöchl H, Cotton B, Inaba K. et al. FIBTEM provides early prediction of massive transfusion in trauma. Crit Care 2011; 15: R265
- 18 Rossaint R, Afshari A, Bouillon B. et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: sixth edition. Crit Care 2023; 27: 80
- 19 Kietaibl S, Ahmed A, Afshari A. et al. Management of severe peri-operative bleeding: Guidelines from the European Society of Anaesthesiology and Intensive Care: Second update 2022. Eur J Anaesthesiol 2023; 40: 226-304
- 20 Moore EE, Moore HB, Kornblith LZ. et al. Trauma-induced coagulopathy. Nat Rev Dis Primers 2021; 7: 30
- 21 Nascimento B, Callum J, Tien H. et al. Fibrinogen in the initial resuscitation of severe trauma (FiiRST): a randomized feasibility trial. Br J Anaesth 2016; 117: 775-782
- 22 Innerhofer P, Fries D, Mittermayr M. et al. Reversal of trauma-induced coagulopathy using first-line coagulation factor concentrates or fresh frozen plasma (RETIC): a single-centre, parallel-group, open-label, randomised trial. Lancet Haematol 2017; 4: e258-e271
- 23 Lier H, Annecke T, Girard T. et al. Peripartum Haemorrhage: Haemostatic Aspects of the Updated Peripartum Haemorrhage Guideline of the German-Speaking Countries. Transfus Med Hemother 2023; 50: 547-558
- 24 Callum J, Farkouh ME, Scales DC. et al. Effect of Fibrinogen Concentrate vs Cryoprecipitate on Blood Component Transfusion After Cardiac Surgery: The FIBRES Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 322: 1966-1976
- 25 Rahe-Meyer N, Neumann G, Schmidt DS. et al. Long-Term Safety Analysis of a Fibrinogen Concentrate (RiaSTAP(®)/Haemocomplettan(®) P). Clin Appl Thromb Hemost 2024; 30
- 26 Grottke O, Levy JH. Prothrombin Complex Concentrates in Trauma and Perioperative Bleeding. Anesthesiology 2015; 122: 923-931
- 27 Honickel M, Treutler S, van Ryn J. et al. Reversal of dabigatran anticoagulation ex vivo: Porcine study comparing prothrombin complex concentrates and idarucizumab. Thromb Haemost 2015; 113: 728-740
- 28 Goldstein JN, Refaai MA, Milling jr. TJ. et al. Four-factor prothrombin complex concentrate versus plasma for rapid vitamin K antagonist reversal in patients needing urgent surgical or invasive interventions: a phase 3b, open-label, non-inferiority, randomised trial. Lancet 2015; 385: 2077-2087
- 29 Majeed A, Ågren A, Holmström M. et al. Management of rivaroxaban- or apixaban-associated major bleeding with prothrombin complex concentrates: a cohort study. Blood 2017; 130: 1706-1712
- 30 Schulman S, Gross PL, Ritchie B. et al. Prothrombin Complex Concentrate for Major Bleeding on Factor Xa Inhibitors: A Prospective Cohort Study. Thromb Haemost 2018; 118: 842-851
- 31 Connolly SJ, Sharma M, Cohen AT. et al. Andexanet for Factor Xa Inhibitor-Associated Acute Intracerebral Hemorrhage. N Engl J Med 2024; 390: 1745-1755
- 32 Grottke O, Afshari A, Ahmed A. et al. Clinical guideline on reversal of direct oral anticoagulants in patients with life threatening bleeding. Eur J Anaesthesiol 2024; 41: 327-350
- 33 David JS, James A, Orion M. et al. Thromboelastometry-guided haemostatic resuscitation in severely injured patients: a propensity score-matched study. Crit Care 2023; 27: 141
- 34 Bouzat P, Charbit J, Abback PS. et al. Efficacy and Safety of Early Administration of 4-Factor Prothrombin Complex Concentrate in Patients With Trauma at Risk of Massive Transfusion: The PROCOAG Randomized Clinical Trial. JAMA 2023; 329: 1367-1375
- 35 Grottke O, Braunschweig T, Spronk HM. et al. Increasing concentrations of prothrombin complex concentrate induce disseminated intravascular coagulation in a pig model of coagulopathy with blunt liver injury. Blood 2011; 118: 1943-1951
- 36 Grottke O, Honickel M, Braunschweig T. et al. Prothrombin Complex Concentrate-induced Disseminated Intravascular Coagulation Can Be Prevented by Coadministering Antithrombin in a Porcine Trauma Model. Anesthesiology 2019; 131: 543-554
- 37 Schöchl H, Voelckel W, Maegele M. et al. Endogenous thrombin potential following hemostatic therapy with 4-factor prothrombin complex concentrate: a 7-day observational study of trauma patients. Crit Care 2014; 18: R147
- 38 Bartoszko J, Li H, Fitzgerald J. et al. The association of thrombin generation with bleeding outcomes in cardiac surgery: a prospective observational study. Can J Anaesth 2022; 69: 311-322
- 39 Bartoszko J, Callum J, Karkouti K. The association of prothrombin complex concentrates with postoperative outcomes in cardiac surgery: an observational substudy of the FIBRES randomized controlled trial. Can J Anaesth 2021; 68: 1789-1801
- 40 Fitzgerald J, Lenihan M, Callum J. et al. Use of prothrombin complex concentrate for management of coagulopathy after cardiac surgery: a propensity score matched comparison to plasma. Br J Anaesth 2018; 120: 928-934
- 41 Erdoes G, Koster A, Ortmann E. et al. A European consensus statement on the use of four-factor prothrombin complex concentrate for cardiac and non-cardiac surgical patients. Anaesthesia 2021; 76: 381-392
- 42 Schroeder V, Kohler HP. New developments in the area of factor XIII. J Thromb Haemost 2013; 11: 234-244
- 43 Kleber C, Sablotzki A, Casu S. et al. The impact of acquired coagulation factor XIII deficiency in traumatic bleeding and wound healing. Crit Care 2022; 26: 69
- 44 Weber CF, Klages M, Zacharowski K. Perioperative coagulation management during cardiac surgery. Curr Opin Anaesthesiol 2013; 26: 60-64
- 45 Gonzalez E, Moore EE, Moore HB. et al. Goal-directed Hemostatic Resuscitation of Trauma-induced Coagulopathy: A Pragmatic Randomized Clinical Trial Comparing a Viscoelastic Assay to Conventional Coagulation Assays. Ann Surg 2016; 263: 1051-1059
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Publication History
Article published online:
08 January 2025
© 2025. Thieme. All rights reserved.
Georg Thieme Verlag KG
Oswald-Hesse-Straße 50, 70469 Stuttgart, Germany
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Literatur
- 1 Černý V, Maegele M, Agostini V. et al. Variations and obstacles in the use of coagulation factor concentrates for major trauma bleeding across Europe: outcomes from a European expert meeting. Eur J Trauma Emerg Surg 2022; 48: 763-774
- 2 Callcut RA, Kornblith LZ, Conroy AS. et al. The why and how our trauma patients die: A prospective Multicenter Western Trauma Association study. J Trauma Acute Care Surg 2019; 86: 864-870
- 3 Johnston SS, Jamous N, Mistry S. et al. Association of In-Hospital Surgical Bleeding Events with Prolonged Hospital Length of Stay, Days Spent in Critical Care, Complications, and Mortality: A Retrospective Cohort Study Among Patients Undergoing Neoplasm-Directed Surgeries in English Hospitals. Clinicoecon Outcomes Res 2021; 13: 19-29
- 4 Vivacqua A, Koch CG, Yousuf AM. et al. Morbidity of bleeding after cardiac surgery: is it blood transfusion, reoperation for bleeding, or both?. Ann Thorac Surg 2011; 91: 1780-1790
- 5 Fries D, Innerhofer P, Spahn DR. Transfusion Approaches and Mortality in Trauma Patients: A Narrative Review. Semin Thromb Hemost 2017; 43: 759-771
- 6 Heindl B, Spannagl M. Frischplasma und Faktorenkonzentrate zur Therapie der perioperativen Koagulopathie. Anaesthesist 2006; 55: 926-936
- 7 Fujiwara G, Okada Y, Ishii W. et al. High Fresh Frozen Plasma to Red Blood Cell Ratio and Survival Outcomes in Blunt Trauma. JAMA Surg 2024; 159: 1272-1280
- 8 Fu X, Yan D, Huang W. et al. Efficacy of fresh frozen plasma transfusion in decompensated cirrhosis patients with coagulopathy admitted to ICU: a retrospective cohort study from MIMIC-IV database. Sci Rep 2024; 14: 4925
- 9 Cheves JW, DeMarinis S, Sorin C. et al. Causes of an elevated international normalized ratio in the intensive care unit and the implications for plasma transfusion. Transfusion 2021; 61: 2862-2868
- 10 Sperry JL, Guyette FX, Brown JB. PAMPer Study Group. et al. Prehospital Plasma during Air Medical Transport in Trauma Patients at Risk for Hemorrhagic Shock. N Engl J Med 2018; 379: 315-326
- 11 Garcia-Tsao G, Abraldes JG, Berzigotti A. et al. Portal hypertensive bleeding in cirrhosis: Risk stratification, diagnosis, and management: 2016 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases. Hepatology 2017; 65: 310-335
- 12 Xu X, Zhang Y, Tang B. et al. Association between perioperative plasma transfusion and in-hospital mortality in patients undergoing surgeries without massive transfusion: A nationwide retrospective cohort study. Front Med (Lausanne) 2023; 10: 1130359
- 13 Wang R, Liu R, Xu Z. Association between plasma transfusion and in-hospital mortality in critically ill patients with sepsis-induced coagulopathy. Shock 2023; 60: 545-552
- 14 Serpa Neto A, Juffermans NP, Hemmes SNT. et al. Interaction between peri-operative blood transfusion, tidal volume, airway pressure and postoperative ARDS: an individual patient data meta-analysis. Ann Transl Med 2018; 6: 23
- 15 Straat M, Müller MC, Meijers JC. et al. Effect of transfusion of fresh frozen plasma on parameters of endothelial condition and inflammatory status in non-bleeding critically ill patients: a prospective substudy of a randomized trial. Crit Care 2015; 19: 163
- 16 Hiippala ST, Myllylä GJ, Vahtera EM. Hemostatic factors and replacement of major blood loss with plasma-poor red cell concentrates. Anesth Analg 1995; 81: 360-365
- 17 Schöchl H, Cotton B, Inaba K. et al. FIBTEM provides early prediction of massive transfusion in trauma. Crit Care 2011; 15: R265
- 18 Rossaint R, Afshari A, Bouillon B. et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: sixth edition. Crit Care 2023; 27: 80
- 19 Kietaibl S, Ahmed A, Afshari A. et al. Management of severe peri-operative bleeding: Guidelines from the European Society of Anaesthesiology and Intensive Care: Second update 2022. Eur J Anaesthesiol 2023; 40: 226-304
- 20 Moore EE, Moore HB, Kornblith LZ. et al. Trauma-induced coagulopathy. Nat Rev Dis Primers 2021; 7: 30
- 21 Nascimento B, Callum J, Tien H. et al. Fibrinogen in the initial resuscitation of severe trauma (FiiRST): a randomized feasibility trial. Br J Anaesth 2016; 117: 775-782
- 22 Innerhofer P, Fries D, Mittermayr M. et al. Reversal of trauma-induced coagulopathy using first-line coagulation factor concentrates or fresh frozen plasma (RETIC): a single-centre, parallel-group, open-label, randomised trial. Lancet Haematol 2017; 4: e258-e271
- 23 Lier H, Annecke T, Girard T. et al. Peripartum Haemorrhage: Haemostatic Aspects of the Updated Peripartum Haemorrhage Guideline of the German-Speaking Countries. Transfus Med Hemother 2023; 50: 547-558
- 24 Callum J, Farkouh ME, Scales DC. et al. Effect of Fibrinogen Concentrate vs Cryoprecipitate on Blood Component Transfusion After Cardiac Surgery: The FIBRES Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 322: 1966-1976
- 25 Rahe-Meyer N, Neumann G, Schmidt DS. et al. Long-Term Safety Analysis of a Fibrinogen Concentrate (RiaSTAP(®)/Haemocomplettan(®) P). Clin Appl Thromb Hemost 2024; 30
- 26 Grottke O, Levy JH. Prothrombin Complex Concentrates in Trauma and Perioperative Bleeding. Anesthesiology 2015; 122: 923-931
- 27 Honickel M, Treutler S, van Ryn J. et al. Reversal of dabigatran anticoagulation ex vivo: Porcine study comparing prothrombin complex concentrates and idarucizumab. Thromb Haemost 2015; 113: 728-740
- 28 Goldstein JN, Refaai MA, Milling jr. TJ. et al. Four-factor prothrombin complex concentrate versus plasma for rapid vitamin K antagonist reversal in patients needing urgent surgical or invasive interventions: a phase 3b, open-label, non-inferiority, randomised trial. Lancet 2015; 385: 2077-2087
- 29 Majeed A, Ågren A, Holmström M. et al. Management of rivaroxaban- or apixaban-associated major bleeding with prothrombin complex concentrates: a cohort study. Blood 2017; 130: 1706-1712
- 30 Schulman S, Gross PL, Ritchie B. et al. Prothrombin Complex Concentrate for Major Bleeding on Factor Xa Inhibitors: A Prospective Cohort Study. Thromb Haemost 2018; 118: 842-851
- 31 Connolly SJ, Sharma M, Cohen AT. et al. Andexanet for Factor Xa Inhibitor-Associated Acute Intracerebral Hemorrhage. N Engl J Med 2024; 390: 1745-1755
- 32 Grottke O, Afshari A, Ahmed A. et al. Clinical guideline on reversal of direct oral anticoagulants in patients with life threatening bleeding. Eur J Anaesthesiol 2024; 41: 327-350
- 33 David JS, James A, Orion M. et al. Thromboelastometry-guided haemostatic resuscitation in severely injured patients: a propensity score-matched study. Crit Care 2023; 27: 141
- 34 Bouzat P, Charbit J, Abback PS. et al. Efficacy and Safety of Early Administration of 4-Factor Prothrombin Complex Concentrate in Patients With Trauma at Risk of Massive Transfusion: The PROCOAG Randomized Clinical Trial. JAMA 2023; 329: 1367-1375
- 35 Grottke O, Braunschweig T, Spronk HM. et al. Increasing concentrations of prothrombin complex concentrate induce disseminated intravascular coagulation in a pig model of coagulopathy with blunt liver injury. Blood 2011; 118: 1943-1951
- 36 Grottke O, Honickel M, Braunschweig T. et al. Prothrombin Complex Concentrate-induced Disseminated Intravascular Coagulation Can Be Prevented by Coadministering Antithrombin in a Porcine Trauma Model. Anesthesiology 2019; 131: 543-554
- 37 Schöchl H, Voelckel W, Maegele M. et al. Endogenous thrombin potential following hemostatic therapy with 4-factor prothrombin complex concentrate: a 7-day observational study of trauma patients. Crit Care 2014; 18: R147
- 38 Bartoszko J, Li H, Fitzgerald J. et al. The association of thrombin generation with bleeding outcomes in cardiac surgery: a prospective observational study. Can J Anaesth 2022; 69: 311-322
- 39 Bartoszko J, Callum J, Karkouti K. The association of prothrombin complex concentrates with postoperative outcomes in cardiac surgery: an observational substudy of the FIBRES randomized controlled trial. Can J Anaesth 2021; 68: 1789-1801
- 40 Fitzgerald J, Lenihan M, Callum J. et al. Use of prothrombin complex concentrate for management of coagulopathy after cardiac surgery: a propensity score matched comparison to plasma. Br J Anaesth 2018; 120: 928-934
- 41 Erdoes G, Koster A, Ortmann E. et al. A European consensus statement on the use of four-factor prothrombin complex concentrate for cardiac and non-cardiac surgical patients. Anaesthesia 2021; 76: 381-392
- 42 Schroeder V, Kohler HP. New developments in the area of factor XIII. J Thromb Haemost 2013; 11: 234-244
- 43 Kleber C, Sablotzki A, Casu S. et al. The impact of acquired coagulation factor XIII deficiency in traumatic bleeding and wound healing. Crit Care 2022; 26: 69
- 44 Weber CF, Klages M, Zacharowski K. Perioperative coagulation management during cardiac surgery. Curr Opin Anaesthesiol 2013; 26: 60-64
- 45 Gonzalez E, Moore EE, Moore HB. et al. Goal-directed Hemostatic Resuscitation of Trauma-induced Coagulopathy: A Pragmatic Randomized Clinical Trial Comparing a Viscoelastic Assay to Conventional Coagulation Assays. Ann Surg 2016; 263: 1051-1059